Forschungsprofil

Die Arbeitsgruppe erforscht die Pathophysiologie und neue Ansätze für die Pharmakotherapie neurologischer Erkrankungen bei Mensch und Tier. Dabei liegt der Schwerpunkt auf motorischen Störungen, wie Dystonien, Dyskinesien, Morbus Parkinson. Durch kritische Überprüfung der Eignung von Tiermodellen für neurologische Erkrankungen und Optimierung von in vivo Methoden wird zudem ein Beitrag zum Refinement von Tierversuchen geleistet.

Für Untersuchungen zur Wirksamkeit von Arzneimitteln bei den bis heute zum großen Teil schwer therapierbaren Bewegungsstörungen werden Tiermodelle verwendet. Zielsetzungen unserer Forschung bestehen in der Phänotypisierung von genetisch veränderten Tieren (Spontanmutanten, transgene Mäuse) sowie in der Erforschung der Mechanismen, die zu den Erkrankungen führen, um Zielstrukturen für die Arzneimitteltherapie zu finden.

Hierzu werden in der Arbeitsgruppe verschiedene Methoden in vivo und in vitro angewendet:

• Verhaltenstests zur Beurteilung der Motorik und der Kognition
• Pharmakologische Studien, Mikroinjektionen
• Neurochemie, In-vivo-Mikrodialyse 
• Histologie/Immunhistochemie (Stereologie) 
• Molekularbiologie (PCR, qPCR, Western blot)
• Laser capture microdissection
• In vivo Optogenetik 
• In vitro Zellkultur-Studien

Aktuelle Drittmittel-geförderte Projekte (DFG, Dystonia Medical Research Foundation) schließen Studien zu Veränderungen der synaptischen Plastizität, von Rezeptoren (GABA, mACh, mGluR) sowie zur pathophysiologischen Bedeutung von striatalen Interneuronen und non-coding RNA ein. Untersuchungen im Rahmen des SFB 1270 haben zum Ziel, die Tiefe Hirnstimulation zu optimieren und die Mechanismen im Dystoniemodell aufzuklären.

Themen der klinischen Veterinärpharmakologie sind unter anderem:

• chemische Analysen (LC-MS/MS) im Rahmen von pharmakokinetischen Untersuchungen bei Haustieren in Zusammenarbeit mit Kliniken,
• Antibiotikaresistenzproblematik: Optimierung des Einsatzes von Antibiotika und der bakteriologischen Diagnostik (Zusammenarbeit mit dem DVG-Arbeitskreis Antibiotikaresistenz),
• an VETIDATA (Veterinärmedizinischer Informationsdienst für Arzneimittelanwendung, Toxikologie und Arzneimittelrecht; s. Dienstleistungen des Instituts) assoziierte wissenschaftliche Projekte.

• Untersuchungen zum Off-Label-Use von Antibiotika in der Kleintier- und Pferdemedizin im Rahmen des Pharmakovigilanz-Zentrums

Chronische Atemwegserkrankungen wie Recurrent Airway Obstruction (RAO) des Pferdes und Asthma/COPD des Menschen sind pathogenetisch miteinander vergleichbare Erkrankungen. Im Rahmen der Aufklärung der zellulären und molekularen Mechanismen stehen die Interaktionen der als therapeutisches Target dienenden G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sowie die Basis des allergiebedingten Bronchospasmus und die zu Airway-Remodelling beitragende spät auftretende und vermehrte Bildung von Bindegewebe in der erkrankten Lunge im Vordergrund. Das Pferd wird hierzu als Großtiermodell für Asthma genutzt. Themen sind die Generierung von equinen Atemwegsepithelzellen als Zellmodell zur Charakterisierung RAO-assoziierter Rezeptoren und Zytokine, adrenerg-cholinerge Regulationen der RAO, Remodelling bei RAO, zelluläre und molekulare Mechanismen der Zell-Zell-Interaktion.

Alter, Haltung, Stress sowie die Zucht auf hohe und extrem schnelle Mastleistung heutiger Masttiere haben Auswirkungen auf die Entwicklung und Funktion des Herz-/Kreislaufsystems. Die Dysregulationen der kardialen neurohumoralen Rezeptorkontrolle könnten dabei eine entscheidende pathophysiologische Rolle spielen. Wir untersuchen die Mechanismen der Signaltransmissionskaskade der adrenergen und muskarinen Rezeptorsysteme am Herzen, um über optimierte Haltung und Therapie Aussagen treffen zu können. Themen sind Zusammenhänge zwischen plötzlichem Herztod bei Puten und des Einflusses des Alters sowie der Haltungsbedingungen auf adrenerge Rezeptoren, um damit neue Strategien zur Therapie und Prävention der Herzmuskelschwäche zu entwickeln, adrenerge Rezeptoren im equinen Herzen (Assoziation der RAO mit rechtsventrikulärer Herzinsuffizienz), die altersabhängige Expression muskarinerger Rezeptoren in bovinen Herzen.

Technologien zur pulmonalen und kardiovaskulären Forschung sind: Zell-, Primärkultur, Zell-Immortalisierung, magnetische Zellseparation, Signaltransduktion, GTP S-, GRK- und Hormon-Assay, Rezeptorbestimmung

Finanzierung des Projekts

Entwicklung und Etablierung eines ELISA-basierten Assays zur Ermittlung des Calprotectin-Levels in Plasma und Serum als diagnostischer und prognostischer Parameter zum Monitoring entzündlicher Erkrankungen und immunologischer Reaktionen beim Schwein

Die Schweinehaltung stellt direkt nach der Milcherzeugung den zweitwichtigsten landwirtschaftlichen Betriebszweig in Deutschland dar, wobei die Anzahl der Tiere in den Betrieben immer größer wird. Diese kommerziell optimierte Haltung von großen Beständen führt sehr häufig zu entzündlichen Erkrankungen bei Tieren, welche verschiedene Organsysteme betreffen und die Morbiditäts- und Mortalitätsrate erhöhen können. Momentan erfolgt oftmals eine prophylaktische Behandlung des gesamten Bestands, sobald ein erkranktes Tier entdeckt wird. Um den Einsatz von Medikamenten v.a. Antibiotika in der Schweinehaltung zu verringern oder gar vermeiden zu können, ist die Nutzung von Biomarkern für Diagnose, Therapie und Prognose ein vielversprechender Ansatz.

Mit diesem Projekt soll porcines Calprotectin als ein potentieller Biomarker untersucht werden und so einen klinischen Effekt, basierend auf epidemiologischer, therapeutischer, pathophysiologischer oder wissenschaftlicher Evidenz, bei verschiedenen Infektionskrankheiten vorhersagbar machen. Durch die Entwicklung eines Calprotectin-basierten ELISA-Systems soll es ermöglicht werden, Aussagen zum Verlauf und Schweregrad entzündlicher Erkrankungen sowie zur Effizienz von Therapiemaßnahmen treffen zu können. Zusätzlich soll der Biomarker eine frühzeitige Erkennung von Therapieresistenzen ermöglichen.

Projektleiter: Prof. Dr. Getu Abraham
Projektmitarbeiter: Natalie Kretschmann (M.Sc., Biochemie), Christin Ademeit (Tierärztin)

In Zusammenarbeit mit verschiedenen Instituten der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover sowie der Justus-Liebig-Universität Gießen sind wir am Aufbau eines nationalen Systems zur Erfassung des Verbrauchs von Antibiotika bei landwirtschaftlichen Nutztieren (VetCAb) beteiligt und beschäftigen uns in verschiedenen Projekten mit der Entwicklung von Strategien zur Verminderung von Resistenzen gegenüber dieser Arzneimittelgruppe (u.a. Forschungsverbund RESET). Besonderes Augenmerk liegt hierbei auf dem Eintrag von Antibiotika in die Umwelt im Rahmen der Therapie von Tieren. Ziel ist es, die Therapieregime so zu optimieren, dass eine mögliche Resistenzentwicklung und -verbreitung minimiert wird.

Unsere Arbeitsgruppe befasst sich mit der Klonierung und Charakterisierung von Transportproteinen für Fremdstoffe (Arzneimittel, toxische Verbindungen). Hierbei beschäftigen wir uns mit Transportsystemen, die sowohl Fremdstoffe in als auch aus der Zelle schleusen. In den letzten Jahren haben wir intensiv den Transporter für reduzierte Folate (reduced folate carrier, RFC), einem ubiquitär exprimierten Transportsystem, das neben den physiologisch vorkommenden reduzierten Folaten auch das Chemotherapeutikum Methotrexat transportiert, untersucht. Daneben haben wir vor kurzem damit begonnen, das Breast Cancer Resistance Protein aus dem Euter landwirtschaftlicher Nutztiere zu charakterisieren. Dieses Transportprotein spielt bei der Elimination von Fremdstoffen in die Milch eine bedeutende Rolle. Neben der Klonierung und Charakterisierung des Substratspektrums dieser Transportproteine interessiert uns insbesondere auch die Regulation dieser Carrier durch andere Arzneimittel und Umweltschadstoffe wie Dioxine und Pestizide. Ziel dieser Untersuchungen ist es, Aussagen zur Kinetik von Fremdstoffen und deren Rückständen in Lebensmitteln treffen zu können.

Im Rahmen der 3R-Initiative (Reduction, Refinement and Replacement of animal experimentation) versuchen wir in vitro Modelle auf Basis permanenter eukaryotischer Zelllinien zu entwickeln, die zum Ziel haben, die Zahl der tierexperimentellen Untersuchungen zur Ermittlung der letalen Dosis einer Verbindung (LD₅₀-Werte) zu ersetzen bzw. zu vermindern. Im Fokus unserer Arbeiten steht hierbei eine Zelllinie, die durch Fusion von primären Hepatocyten mit einer immortalen Zelllinie gewonnen wurde. Im Gegensatz zu vielen anderen permanenten Zelllinien kommt diese Fusionszelllinie noch den in vivo Eigenschaften des Ursprungsgewebes sehr nahe.

Charakterisierung des Gesundheits- und Leberstoffwechsels bei Pferden bei Aufnahme von Glyphosat mit Futter oder Einstreu

In diesem vom Europäische Fonds für regionale Entwicklung (EFRE)  geförderten Projekt wird der Gesundheits- und Leberstoffwechsels  bei Aufnahme von Glyphosat mit Futter oder Einstreu beim Pferd untersucht. Der Metabolit des Glyphosats wird über die Leber ausgeschieden und kann daher im Duodenal- und Magensaft nachgewiesen werden. Die Probennahme erfolgt mittels Gastro- und Duodenoskopie. Das Projekt wurde durch Herrn Prof. Gerald F. Schusser initiiert.