Kryptokokkose

Wechselwirkungen des Immunsystems mit dem humanpathogenen Pilz Cryptococcus neoformans

Cryptococcus neoformans ist ein einzelliger bekapselter Pilz, welcher ubiquitär in der Umwelt vorkommt. Die Inhalation von Pilzsporen stellt dabei die wichtigste Infektionsquelle für den Menschen dar. Bei Menschen mit intaktem Immunsystem führt die Aufnahme des Pilzes zu keiner unmittelbaren Erkrankung. Neueste Erkenntnisse weisen jedoch auf eine Assoziation zwischen der permanenten Lungenexposition mit dem Pilz und der Entwicklung von Asthma bronchiale hin (1). Bei Personen mit einem beeinträchtigten Immunsystem, insbesondere bei AIDS-Patienten, kann sich Cryptococcus neoformans in der Lunge vermehren, ins Gehirn ausbreiten und unbehandelt eine lebensbedrohliche Kryptokokkenmeningoencephalitis auslösen. An dieser Erkrankung versterben weltweit jährlich über 160.000 Personen.

Das Institut für Immunologie beschäftigt sich seit nunmehr über 20 Jahren mit der Wechselwirkung des Pilzes mit dem Immunsystem, wobei besonders die pathogenetischen, Allergie-assoziierten Faktoren im Fokus der Untersuchung stehen. Die Studien des Instituts für Immunologie haben dabei geholfen, wichtige Fragen zur Beteiligung des Immunsystems an der Erkrankung zu beantworten. So konnte gezeigt werden, dass Botenstoffe des Immunsystems, die auch bei Allergien eine wichtige Rolle spielen, die immunologische Bekämpfung des Pilzes durch den Körper erschweren. Diese fehlgeleitete Immunantwort geht einher mit der Aktivierung von Allergie-assoziierten T-Helferzellen, welche wiederum alternativ-aktivierte Makrophagen aktivieren, die den Erreger nicht wie gewöhnlich abtöten, sondern den Pilz unbehelligt lassen. Auch konnte gezeigt werden, dass eosinophile Granulozyten während der Kryptokokkose Botenstoffe abgeben, die die Allergie-assoziierten T-Helferzellen zusätzlich fördern (2-6). In diesem Zusammenhang wurde auch eine Teilpopulation der T-Helferzellen untersucht, die regulatorisch wirken und versuchen, der durch den Pilz ausgelösten fatalen Allergie-assoziierten T-Helferzellantwort entgegenzuwirken (7). Forschungsprojekte dieser Art können helfen, Therapien zu entwickeln, um eine pathologische Immunantwort gegen den Pilz zu verhindern (8). Weitere Projekte beschäftigten sich mit einem Phänomen, welches als inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) bekannt ist. Immunsupprimierte HIV-Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten und zuvor mit Kryptokokokken infiziert waren, entwickeln in einigen Fällen eine unkontrollierte, lebensgefährliche Immunreaktion. Die Forschung des Instituts für Immunologie hat dabei geholfen die Mechanismen dieser fatalen Überreaktion aufzuklären (9).

Referenzen:

(1) Grahnert A, Med Mycol. 2015 Aug;53(6):576-86
(2) Müller U, J Immunol. 2007 Oct 15;179(8):5367-77
(3) Müller U, J Infect Dis. 2008 Dec 1;198(11):1714-21
(4) Müller U, Mucosal Immunol. 2012 May;5(3):299-310
(5) Müller U, Int Immunol. 2013 Aug;25(8):459-70
(6) Piehler D, Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):733-44
(7) Schulze B, Eur J Immunol. 2014 Dec;44(12):3596-604
(8) Schulze B, Pathog Dis. 2016 Jun;74(4):ftw020
(9) Eschke M, Eur J Immunol. 2015 Dec;45(12):3339-50

Beantragte und bewilligte Projekte:

DFG:

• "Mechanismen der Interleukin-12p75- und Interleukin-12p40-abhängigen Immunantwort gegen Cryptococcus neoformans und Salmonella enteritidis" (Projekt: 5233484)

• "Funktionsanalyse des Interleukin-4-Rezeptors in der Abwehr von Cryptococcus neoformans anhand von zellspezifischen gendefizienten Mäusen" (Projekt: 5281860)

• "Rolle von Interleukin(IL)-22 in der pulmonalen Abwehr gegen Cryptococcus neoformans" (Projekt: 169376706)

• "Linking early IL-4 producing cell types with allergic pulmonary inflammation induced by infection with Cryptococcus neoformans" (Projekt: 172924446)

• "Identifikation und Charakterisierung von frühen Interleukin (IL)-5/IL-13-produzierenden Zellen und deren induzierende Faktoren im Modell der pulmonalen Kryptokokkose" (Projekt: 220277515)

• "Analyse der Pathomechanismen im Mausmodell des Immunrekonstitutions-Inflammations-Syndroms bei der Infektion mit Cryptococcus neoformans " (Projekt: 221792892)

Kooperationen:

• Prof. Dr. Frank Brombacher (Kapstadt, Südafrika)

• Dr. Andrew McKenzie, PhD (Cambridge, Großbritannien)

• Prof. Dr. Gabriele Köhler (Fulda, Deutschland)

• Dr. Robert Sabat (Berlin, Deutschland)

• Prof. Dr. Werner Stenzel (Berlin, Deutschland)

• Prof. Dr. Regina Treudler (Leipzig, Deutschland)

Aktuelle Untersuchungen beschäftigen sich a) mit der Wechselwirkungen von Cryptococcus neoformans mit Lungenepithelzellen, welche als Vermittler zwischen dem Pilz und dem Immunsystem auftreten, sowie der b) humoralen Immunantwort gegen Cryptococcus neoformans.

Bisher stand in der Kryptokokken-Forschung immer die direkte Wechselwirkung des Pilzes mit Immunzellen im Vordergrund. Allerdings sind die ersten Zellen, die nach Inhalation mit den Pilzsporen in Kontakt kommen, die Epithelien der Lunge. Aus diesem Grunde wurde diese Wechselwirkung zwischen Pilz, Epithelien und Immunzellen im Institut für Immunologie in den Fokus der Betrachtung genommen. Dazu wurden bereits wichtige Erkenntnisse zur Beteiligung des Epithels an Allergie-auslösenden Immunantworten während der Kryptokokkose veröffentlicht (1). Darauf aufbauend werden an neu-etablierten in vitro-Modellen die Wechselwirkung des Epithels mit einzelnen Zelltypen des Immunsystems untersucht. Diese Forschung soll für das bessere Verständnis der Vorgänge während einer beginnenden Lungeninfektion dienen und darüber hinaus auch grundsätzliche Fragestellungen beantworten, die auch bei der Entstehung von allergischem Asthma von Bedeutung sind.

Beantragte und Bewilligte Projekte:

• "In vitro-System zur Charakterisierung des allergischen Potentials human- und tierpathogener Pilze" (Zoonosen-Netz: 01KI1904)

Publikationen:

(1) Heyen, L, Pathog Dis. 2016 Oct;74(7). pii: ftw086

Kooperationen:

• Dr. Matthias Brock (Nottingham, Großbritannien)

Beteiligte Personen:

PD Dr. Uwe Müller
Dr. Martina Protschka
Silke Lehnert

Ehemalige:

Dr. Laura Heyen
Dr. Daniel Piehler

 

In vergangenen Studien konnten im Serum von mit Kryptokokken infizierten Individuen Antikörper sowohl gegen Proteine als auch gegen Kapselbestandteile (kapsuläre Polysaccharide) des Pilzes nachgewiesen werden. Im aktuellen Projekt wird die humorale Immunantwort in zwei Aspekten genauer beleuchtet. Im ersten Projektteil wird die Reaktivität verschiedener Antikörperisotypen und -klassen gegen Cryptococcus neoformans-Proteine und -Kapselbestandteile quantifiziert. Im Nachgang einer publizierten Studie zu Antikörpern in murinen Seren (1) werden diese Untersuchungen nun mit humanen Seren fortgesetzt. Im zweiten Projektteil werden immunreaktive Proteine des Pilzes durch immunproteomische Methoden identifiziert. Beide Ansätze sollen zum besseren Verständnis der Krypokokkose beitragen und Ansätze für neue Therapiestrategien aufzeigen.

Das Projekt ist abgeschlossen.

Bewilligte Projekte und Stipendien:

• Doktoranden-Förderplatz für Elisabeth Greßler

Publikationen:

(1) Firacative C, Gressler AE, Sci Rep. 2018 Feb 8;8(1):2681
(2) Gressler, AE, Front Immunol. 2021 Jul 23;12:709695

Kooperationen:

• Prof. Dr. Ralf Hoffmann (Leipzig, Deutschland)
• Prof. Dr. Martin von Bergen (Leipzig, Deutschland)

Beteiligte Personen:

Ehemalige:

Dr. Bianca Schulze
Elisabeth Greßler
Dr. Caroline Firacative